안녕하십니까. CND 관리자입니다. 이번 시간에는 COVID-19의 동물 모델로 golden syrian hamster의 가능성을 알아보고자 합니다. Syrian hamster에 SARS-CoV-2를 감염시켰을 때, 임상증상으로 빠른 호흡, 체중감소 및 조직학적인 병변 등이 나타났습니다. 조직학 상에선 diffuse한 alveolar의 손상 및 extensive apoptosis가 관찰되었습니다. 이에 따라 syrian hamster를 동물 모델로 이용할 수 있을 가능성이 보입니다. 자세한 사항은 첨부한 논문을 참고 부탁드립니다. 감사합니다

안녕하십니까 CND 관리자입니다. 이번 시간에는 근육 손상의 바이오마커에 대해 알아보겠습니다. Creatine kinase과 몇몇 바이오마커들은 골격근 손상을 평가하는데 사용되어 왔지만, 조직 특이성과 민감성이 낮아 약물에 의해 유발된 근병증의 조기 발견이 어려웠습니다. 최근 skeletal troponin I(sTnI), CK mass(CKm), Fatty acid binding protein3(Fabp3), 그리고 Myosin light chain 3로 구성된 바이오마커를 발견했고, 이 바이오마커는 골격근 손상 설치류 모델에서 조직 특이성과 민감성이 높은 것으로 나타났습니다. 이 논문에서는 몇몇 약물로 근 손상을 유발하여 바이오마커를 평가하는 실험을 진행했습니다. 더 자세한 실험 내용은 하단에 첨부한 paper를 참고하시길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까 CND 관리자입니다. 이번 시간에는 비임상 단계에서 사용되는 bioluminescence imaging 장비를 소개하는 시간을 가져보고자 합니다. in vivo bioluminescencce imaging (BLi)은 luciferase기반의 reporter gene을 이용하여 분자 및 세포 과정을 시각화하는 광학 분자 영상 기법입니다. 이 기법의 높은 민감도는 효율적인 광자 생산과 그 후에 일어나는 luciferase (enzyme)와 luciferin (substrate) 사이의 반응에서 비롯되는 것입니다. BLi는 생체 내 유전자 발현 영상을 촬영하는 표준 기법이 되었지만, single report를 사용한다는 점, 심층 조직에서의 민감도가 떨어진다는 점 등의 한계가 존재합니다. 이러한 제한점들을 극복하기 위해 특정 효소 활성을 분석하거나 생체 활성 small molecule을 검출하기 위한 발광 기질들을 개발되고 있습니다. 하단에 첨부된 paper를 통해 BLi의 기법과 트렌드에 대해 알아가는 유익한 시간이 되셨으면 좋겠습니다. 감사합니다.  

안녕하세요 CND 관리자입니다. 이번 시간에는 개발중인 의약품이 임상적으로 사용되기 위해 허가를 받을 때 필요한 심사자료인 의약품 국제공통기술문서(CTD)에 대해서 알아보도록 하겠습니다. CTD는 크게 5가지의 모듈로 구성되어있습니다. 모듈 1은 Administrative Information and Prescribing Information 모듈 2는 Common Technical Document Summaries 모듈 3은 Quality 모듈 4는 Nonclinical Study Reports 모듈 5는 Clinical Study Reports 입니다. 국제의약품규제조화위원회 (ICH) 는 국제 의약품과 관련하여 가이드라인을 제공하여, 신약 출시를 가속화시키고 환자에게 허가약을 공급하게 함으로써 공중 보건을 증진시키는데 그 목적을 둔 기관입니다.  ICH에서 CTD에 대해서 가이드라인을 제공하며 그 구성과 목적을 보다 자세하게 규정하고 있습니다. 첨부드린 자료를 읽어보시며, CTD에 대해 알아보는 유익한 시간되시길 바랍니다. 감사합니다. 

안녕하십니까. CND 관리자입니다. 오늘은 PhIP와 알츠하이머의 연관성에 관한 paper를 소개하고자 합니다. 알츠하이머 (AD)는 인지능력을 약화시키고, 적절한 치료법이 부족하나 발병률은 증가하고 있는 질병 중 하나이기에, 위험 인자를 발견하는 것이 중요합니다. 이 논문에선 AD의 위험인자로 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo [4,5-b] pyridine (PhIP)를 제시하고 있습니다. C57BL/6 마우스에 100 혹은 200mg/kg의 PhIP를 8시간 노출시켰을 때, 산화적 손상 및 해마의 시냅스 단백질, APP, BACE1에서 AD와 관련된 변화가 관찰되었습니다. 같은 마우스에 75mg/kg의 PhIP를 4주 및 16주 노출시켰을 때, BACE1이 증가하고, 해마가 산화적으로 손상되는 변화 등이 일어났습니다.  따라서, PhIP의 노출과 AD의 발생기전이 연관성이 있음을 확인할 수 있었습니다. 이번 paper와 유익한 시간 보내시기 바랍니다. 감사합니다.    

안녕하십니까  CND 관리자 입니다. 오늘은 다양한 MSI를 이용한 간 손상 평가 대한 내용을 소개하는 시간을 가져보겠습니다. 간에서 약물의 해독 과정의 결과로 Drug induced liver injury(DILI)가 유발될 수 있고, 대표적인 약물로는 amitriptyline이 있습니다. 이 연구에서는 amitriptyline을 투여한 수컷 랫드의 간에서 Matrix assisted Laser Desorption/Ionization-Mass Spectrometry Imaging(MALDI-MSI)를 이용하여 amitriptyline, 지질, 담즙산을 분석했고, 조직학적 검사로는 Oil red O 염색과 MSI를 시행했습니다 그 결과로 amitriptyline을 투여한 간에서 drug induced macrovesicular steatosis가 나타난 것을 확인할 수 있었습니다. 이번 paper와 함께 유익한 시간을 보내길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까 CND 관리자입니다. 이번 시간에는 acetaminophen으로 인한 간독성 치료제에 대한  issues에 대해 공부하고자 합니다.  해당 issues는 <Toxicologic pathology> Novel Therapeutic Approaches Against Acetaminophen-induced Liver Injury and Acute Liver Failure으로 게재되어 있습니다. acetaminophen(APAP)은 acetanilide의 진통, 해열 유도체이며 항염증 효과는 약하지만 진통 및 해열 효과가 뛰어나 일반적인 진통제로 널리 사용되고 있습니다. 하지만 과다복용 시 간 손상(liver injury)와 급성간부전(acute liver failure)이 나타나기 때문에 이들을 해독하기 위한 치료제가 필요합니다. 임상적으로 승인된 유일한 해독제는 hepatic GSH(glutathione)의 회복을 촉진하는 N-acetylcysteine(NAC)로서, 대사단계에서 투여하면 GSH가 반응 대사물인  N-acetyl-p-benzoquinone imine을 폐기한다고 합니다.  하지만 NAC는 부작용이 존재하여, 과다 복용 후 효과가 없을 수도 있습니다. 따라서 이 paper에서는 NAC대신 4-Methylpyrazole(4MP)와 Calmangafodipir(CMFP)가 대체 해독제로 사용될 가능성을 제기하고 있습니다. 4MP은 mice와 human의 cytochrome P450 효소(간에서 약물의 대사(해독)을 행하는 수산화효소)를 억제함으로써 APAP 독성에 대해 매우 효과적이며 강력한 c-Jun N-terminal kinase 억제제라고 합니다.  CMFP(Camangafodipir)는 SOD mimetic으로서, 환자에게 잘 용인되고 심한 과용 후 효과를 볼 수 있는 잠재력이 있습니다. 이들을 발전시키기 위해서는 mechanistic studies가 더 필요하며 요구 dose역시 높아야한다고 합니다. 그럼에도 불구하고 4-Methylpyrazole(4MP)와 Calmangafodipir(CMFP)는 APAP 과다복용으로 NAC에 대한 대체 해독제가 될 전망을 지니고 있다고 합니다. 오늘도 즐거운 하루 되시길 바랍니다. https://academic.oup.com/toxsci/article/174/2/159/5700748 * 관련 pdf파일의 용량 초과로 사이트주소로 대체하는 점 양해부탁드립니다.

안녕하십니까 CND 관리자입니다. 이번 시간에는 새롭게 떠오르고 있는 대사치료제의 한 종류에 대해서 알아보고자 합니다. 소개해드릴 paper는 "Mitochondrial transplantation regulates antitumor activity, chemoresistance and mitochondrial dynamics in breast cancer" 인데요. 미토콘드리아는 모든 진핵세포에 존재하는 세포소기관으로 세포 내 에너지를 ATP 형태로 공급하는 기능을 합니다. 이런 미토콘드리아를 이식을 해줌으로써 미토콘드리아에 의한 질병에서 그 기능이 회복되는지를 MCF-7 유방암 세포에 이식하여 확인한 paper입니다. 미토콘드리아를 homeoplasmic 143B osteosarcoma cybrids에서 추출하여 cell-penetrating peptide Pep-1 (P-Mito)를 붙여준 것과 붙이지 않은 것 두가지로 만들고 MitoTracker dye를 붙여서 추적이 가능하도록 설계했습니다. 이때, 세포 생존성, 확산, oxidative stress, Doxorubicin/Paclitaxel에 대한 약물 민감도, 미토콘드리아의 기능을 평가했습니다. 결과적으로, P-Mito를 붙인 것과 붙이지 않은 것 두가지 모두 세포사멸 유도인자의 핵 변환율을 증가시킴으로써 세포사멸을 유도했고, MCF-7 세포증식을 억제하였으며, oxidative stress를 감소시키고, 삽입해준 MCF-7과 MDA-MB-231 세포의 Doxorubicin and Paclitaxel에 대한 민감도도 증가했습니다. 더욱이 정상적인 미토콘드리아를 이식 후 해줬을 때는 에너지 대사에 큰 차이가 없었지만, 기능장애가 있는 미토콘드리아, Mito8344나 P-Mito8344를 건강한 미토콘드리아로 대체해줬을 때는 신진대사가 더욱 활발하고 당분해적인 표현형으로 전환되는 것을 확인할 수 있었습니다. 새로운 개념의 치료제의 가능성을 보여준 이 paper를 읽어보시며 즐거운 한 주 되시길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까. CND 관리자 입니다. 이번 시간에는 전격성 간염 (Fulminant hepatitis)과 관련된 paper를 공부하고자 합니다. 전격성 간염은 과도한 염증 세포의 침윤으로 인해 간의 실질이 과하게 괴사되는 것이 특징이며, 이로 인해 갑작스런 간 부전 및 응급 상황이 야기됩니다. 허나, 그 기전은 이해되고 있지 않았습니다. 이 paper에선 그 기전으로, CREBH (cyclic AMP-resposive element-binding proetin H)의 역할을 알아보고자 하였습니다. C57BL/6J와 Crebh knockout mice에 실험을 한 결과, Crebh가 knockout된 마우스에선 간의 염증세포 응집이 증가하여, 간독성을 유발하는 것을 확인할 수 있었습니다. 또한, Crebh와 NF-κB p65의 관련성을 확인하였습니다. 따라서, 이 paper에선 전격성 간염의 새로운 치료제의 가능성으로 Crebh를 소개하고 있습니다. 오늘도 즐거운 하루 되시길 바랍니다.

안녕하십니까 CND관리자 입니다. 이번시간에는 <Toxicologic pathology>에 소개되었던 paper를 공부하는 시간을 가져볼까 합니다. 내용은 다음과 같습니다. 생체지속성(Biopersistent) 나노물질의 흡입으로 인해 폐포 내 축적되면 폐 염증을 일으킵니다. Alveolar macrophages (AMs)는 폐 염증반응을 매개하며, Pro-inflammatory (M1)과 Anti-inflammatory (M1)로 나눠집니다. 이 paper에서는 short-term 흡입 노출과 postexposure로 나누어 AM의 phenotype이 M1과 M2 중 무엇으로 구분되는 지 알아보기 위해 실험을 했고, phenotyping은 immunohistochemistry로 시행되었습니다. 실험 결과, 급성 염증에서 M1 AMs의 수가 확연하게 증가했고, 상대적으로 M2의 수는 감소했습니다. 또한 노출 시간에 따라 iNOS 혹은 CD206의 발현이 염증의 persistence, regression, progression과 연관되었고, 이것은 M1/M2 AMs의 역할이 Pulmonary inflammation의 pathogensis와 연관이 있다는 것을 보여줍니다. 하지만 각각의 나노물질별로 AM subpopulations의 histopathological fiding은 연관이 없었다고 합니다. 오늘 소개해드린 paper와 함께 유익한 시간 보내시길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까 CND관리자 입니다. 이번시간에는 <Toxicological Sciences>에 소개되었던 paper를 공부하는 시간을 가져볼까 합니다. 내용은 다음과 같습니다. 암을 치료하는 방법 중 하나인 Chemotherapy(화학요법)은 많은 부작용이 있음에도 불구하고, 효과/비용 측면에서 가장 유리하여 현재까지도 가장 많이 이용되는 Cancer therapy 입니다. 즉 Cancer chemopreventive agents는 암을 유발하는데 중요한 역할을 하는 분자의 신호를 억제함으로써 암을 억제하는 효과가 뛰어나지만, 약을 복용하는 환자에게는 매우 위험할 수 있습니다. 항암제의 효과를 유지하면서 위험을 줄이기 위해 많은 연구가 진행되고 있고, 오늘 소개한 paper도 그 맥락을 같이 합니다. 비임상단계에서 in vivo animal model을 이용하여 약물의 효과를 유지하며 독성을 줄이는 drug dose strategy와 admistration route 를 탐구하여 이후 시행 될 임상 시험에서 활용될 수 있는 방법을 생각해보면 좋을 것 같습니다. 감사합니다.  

안녕하세요. CND 관리자입니다. 이번 시간에는 이번 달 <Toxicological Science>에 게재된 "Genome-Scale Model-Based Identification of Metabolite Indicators for Early Detection of Kidney Toxicity" 를 소개하고자 합니다. Gene과 metabolites의 분석으로 신장 독성을 초단 시간에 측정할 수 방법을 제시한 이 paper에서는, 독성 물질을 투여한 후 단 "7시간"이면, 간과 신장에서 일어난 유전적 변화와, 혈액과 뇨에서 발생한 대사체 변화들을 확인할 수 있다고 합니다. 그 후, high-throughput analysis 를 통해 유전적 변화를 일으킨 대사체들을 유추하여, 신장에서 일어난 독성의 작용 원리를 알 수 있었습니다. 초단 시간안에 독성 여부를 확인할 수 있는 가능성을 보여준 이 paper를 읽어보시며 유익한 시간 보내시길 바랍니다! 감사합니다.

안녕하십니까. CND 관리자입니다. 이번 시간에는 Endoplasminc reticulum stress로 인한 Parkinson's disease (PD)의 발병기전에 대해 알아보고자 합니다. ER의 homeostaisis는 주로 unfolded protein response (UPR)에 의해 유지됩니다.  유전적 변형이나 환경적 인자의 노출로 인해 ER의 balance가 무너지게 되면 비정상적인 단백질들이 축적되고, UPR이 활성되며 이는 곧 ER stress를 유발하며, 정상적인 세포 기능을 저해합니다. 이로 인해 autophage나 inflammasome가 활성되고, PD의 위험 요인도 증가하게 됩니다. 이 paper를 통해 현재까지 알려진 ER stress와 관련된 PD의 병리학적 기전을 알아가고, UPR을 target으로 하는 새로운 약물의 가능성에 대해 알리고자 합니다. 유익한 시간 보내시길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까 CND 관리자입니다. 이번시간에는 Thymus (흉선)의 histopathology에 대해 공부하는 시간을 가져보겠습니다. Thymus는 primary lymphoid organ으로 T cell의 differentiation, maturation을 담당하는 면역기관입니다. 면역독성에 굉장히 민감하게 영향받는 organ이기 때문에, 조직병리학적 평가 시 유의해야 할 점들이 몇 가지 있습니다. 일단, cortex와 medulla의 size 및 cellularity를 구분하여 기술하여야 하고, lymphocyte의 apoptosis/necrosis 여부에 주목할 필요가 있습니다. 본 paper를 통해 Thymus의 조직병리학적 검경 시 중요한 key points들에 대해 공부하며 유익한 시간을 보내길 바랍니다. 감사합니다.  

안녕하십니까 CND 관리자입니다. 이번시간에는 Toxicological Sciences에 소개되었던 "ToxPoint : In the Era of Precision Medicine, Diversity Should Not Be Neglected in Chemical Safety Assessment"에 대해 공부하는 시간을 가져보겠습니다. 현대의학에서 개개인의 다양한 genetic backgound에 최적화된 Personalized medicine (=Precision therapy)이 큰 주목을 받고 있습니다. 하지만, 아이러니하게도 toxicologist들은 genetically engineered mouse (GEM) 혹은 cell lines with genetic heterogeniety에 대한 연구에 제한을 두는 경우가 많습니다. Genetically diverse population-based toxicology testing의 중요성에 주목하여 본 저널에 대해 공부하며 유익한 시간을 보내길 바랍니다. 감사합니다.