안녕하십니까? CND 관리자입니다.  이번 시간에는 Archives of toxicology에 게재된 "The tyrosine kinase inhibitor LPM4870108 impairs learning and memory and induces transcr!ptomic and gene‑specifc DNA methylation changes in rats"에 대해 소개해드리고자 합니다.  Tyrosine kinase inhibitors(TKIs)는 최근 암 치료에 사용되고 있는 물질로, 학습과 기억에 관련된 시냅스가소성과도 연관이 있습니다. 이외에도, 학습과 기억을 처리하는 과정에서 Epigenetic modification가 중요한 역할을 합니다.  본 논문에서는 TKIs가 유도하는 학습과 기억과 관련된 손상과 TKIs가 Epigenetic modification과의 관계를 알아보기 위해 실험하였습니다. 실험은 Tyrosine kinase inhibitors, LPM4870108을 랫트에 28일간 1일 2회 씩 경구투여하여 진행되었습니다. 그 결과, LPM4870108을 경구투여한 랫트에서 학습과 기억 손상이 있었고, 해마회의 유전자 발현에도 영향을 주었습니다. 관련된 더 자세한 내용은 본 논문을 참고해주시기 바랍니다. 오늘도 유익한 시간 되십시오.  

안녕하십니까. CND 관리자 입니다. 이번 시간에는 Toxicological research지에 게재된 "Gene expression analysis of acetaminophen-induced liver toxicity in Rat"에 대해 소개해드리고자 합니다. 간 독성 연구는 유해 물질에 대한 주요 생체 독성 연구 분야이며, 특히 외부에서 유래된 대부분의 독성 물질이 간에서 대사되므로 간 독성에 대한 연구는 매우 중요합니다. 아세트아미노펜은 비스테로이드계 항염증성 물질의 일종으로, 체내에서 cytochrome P450 isoforms에 의해 반응성이 매우 높은 N-acetyl-p-benzoquinoneimine으로 대사됩니다. 치료용의 낮은 아세트아미노펜 농도에서는 GSH와 결합을 통해 대사되어 무해하나 고농도의 아세트아미노펜에 노출될 경우 GSH가 소진되어 NAPQ1가 단백질의 시스테인 잔기에 공유결합함으로써 미토콘드리아의 손상과 ATP 합성의 억제가 일어나 세포가 손상되는 것으로 알려져 있습니다. 본 논문에서는 랫드에 아세트아미노펜을 다양한 농도로 투여한 이후의 병리학적 상태 및 각 단계에서의 유전자 발현 변화를 분석하여 손상기 및 재생기 특이적 유전자를 선별하고, 기존에 보고된 유전자의 발현 양상 외에 단백질 대사나 스트레스에 반응하는 유전자의 변화를 보았습니다. 오늘도 유익한 시간 되시기 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까. CND 관리자입니다. 이번 시간에는 Bi-reporter vaccinia virus에 관련된 문헌을 소개해드리고자 합니다. 본 문헌에서는 기존의 하나의 마커 유전자만을 발현하는 rVV의 한계를 극복하기 위해서  fluorescent (Scarlet or GFP)와 luciferase (Nluc) reporter genes를 모두 안정적으로 발현하는 Bi-reporter vaccinia virus를 생산하여 in vitro와 in vivo에서 평가하였습니다. In vivo에서,  rVV Nluc/Scarlet과 rVV Nluc/GFP가 효과적으로 마우스에 감염되었으며, 이는  in vivo imaging systems (IVIS)으로 쉽게 검출할 수 있었습니다. 본 문헌에서는  Bireporter rVV가 배양세포 바이러스 감염 역학과 동물모델 연구에서 있어서 도움을 줄 수 있다는 내용을 다루고 있습니다. 더 자세한 사항은 첨부파일을 참고하여 주시기 바랍니다.

안녕하십니까 CND 관리자입니다. 이번시간에는 의약품 독성시험에서 종 선택을 할때 참고할 수 있는 논문을 소개드리려고 합니다. 해당논문은 2020년 9월에 Toxicology Research에 발간된 "Justification for species selection for pharmaceutical toxicity studies" 라는 논문입니다. 포유동물 종을 사용한 독성 연구는 일반적으로 새로운 의약품에 대한 임상 개발 및 라이선스 등록에 필요한 안전성 데이터를 제공하기 위해 수행됩니다. 국제적으로는 각각의 신약의 특성을 잘 규명하기 위한 방식으로 동물의 종 및 수(설치류 및/또는 비설치류)에 대한 권장 사항이 규제 지침으로 제시되고 있습니다. 적절한 독성 시험 종의 선택에는 과학적, 윤리적, 실제적 요인을 고려하는 것이 포함되며, 개별 특정 표적 또는 분자 특성 및 이전에 수행된 시험결과에 따라 다양한 측면을 고려하여 선정합니다. 2019년 영국 독성 학회에서 NC3R(National Center for Replace, Refinement and Reduction of Animals in Research) 및 ABPI(Association of British Pharmaceutical Industry) 국제 협력의 결과에 대한 개요를 발표하였습니다. 해당 문헌에서는 규제 요건을 충족하기 위해 가장 적절한 동물 종을 독성 연구에 사용하도록 과학적인 고려 사항에 대해 영국 독성 학회에서 논의되었던 내용을 요약하고 있습니다. 읽어보시며 유익한 시간 보내시길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까. 비임상개발센터입니다. 이번 시간에는 약물의 안전성 평가 시 biomarker로 활용할 수 있는 miRNA에 대해 소개하도록 하겠습니다. microRNA는 다양한 장기에서 약물 또는 병리학적인 기전으로 세포 외로 방출되는 것으로 밝혀진 RNA 분자입니다. 따라서 순환중인 miRNA들은 약물로 인한 조직 손상을 비롯해 많은 질병상태를 진단 가능한 유용한 biomarker로 제안되어 왔습니다. biomarker로서의 miRNA의 가능성은, miRNA가 기존의 독성 바이오마커들과 유사한 결과를 나타내어 이들을 대체하는 것이 가능하며, 또한 진단과 예후 판단에도 유용하다는 것이 밝혀졌기 때문에 주장되어 왔습니다. 하지만 miRNA를 본격적으로 이용하기 위해서 검사의 표준화가 필요하고, 분석이 어렵다는 점에 대한 문제점들의 해결이 필요합니다. 해당 논문에서는 약물의 안정성 평가에서 miRNA를 활용하기 위한 그 가치와 가능성을 분석하고, 분석에 대한 전체적인 접근 방식과 임상적 사용을 위한 표준화 방법에 대해 언급하고 있습니다. 오늘도 유익한 시간 되시기를 바랍니다. 감사합니다.  

안녕하십니까, CND 관리자입니다. 이번시간에는 연골 이형성증, chondrodysplasia에 대해 알아보겠습니다. 본 문헌에서는 선천적인 연골 이형성증에 대한 내용이지만, 독성 시험에서 특정 클래스의 약물에서는 연골 이형성증이 독성으로 나타날 수 있습니다. 본 문헌을 통해서 육안 및 조직병리학적 소견에 대해 숙지할 수 있으며, 연골 이형성증이 의심될 때 적용할 수 있는 면역조직화학염색(IHC)에 대해서도 소개하고 있습니다. 자세한 내용은 하단에 첨부된 문헌을 확인하시길 바라며, 관련 연구를 하시는 분들에게 도움이 되길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까, 이번 시간에는 독성학 연구에서 동력학이 용량 설정을 하는데 어떻게 적용되는지에 대한 내용을 다뤄보려 합니다. 규제 독성학은 환경, 작업장 또는 제품에서 마주치는 화학 물질이 안전하게 사용되기 위해 노력하고 있습니다. 위험과 위해를 방지하지 위한 가장 실용적이고 직접적인 방법은 화학적 독성이 발생하지 않는 선량과 조건을 확인하여 화학적 농도와 노출을 적절히 제한하는 것입니다. 약리학 및 독성학의 현대적 발전은 화학물질의 안전 선량범위를 결정하는 경우가 많다는 것을 밝혀냈습니다. 본 문헌에서는 규제 독성 테스트 전략이 약리학과 독성학에서 가장 중요한 과학적 발전 중 하나로 간주되는 약물동태학과 독성동태학(이하 PK/TK)을 통합하는 것이 중요한 이유를 설명하고 있습니다. 더욱 자세한 내용은 하단에 참고된 문헌을 살펴보시기를 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까. CND 관리자 입니다. 이번 시간에는 죽상동맥경화증(atherosclerosis)을 유발한 마우스 모델에서 Quantification하는 방법에 대해 다루고 있는 논문을 소개해드리고자 합니다.  심혈관 질환은 세계에서 주요 사망 원인으로 꼽히고 있으며, 그 중 죽상동맥경화증이 포함되어 있습니다. 해당 질병의 마우스 모델을 이용하여 새로운 약제에 대한 유효성을 검증할 때 많이 사용되고 있으며, 완전히 이해되지 않은 질병의 발병기전을 설명하는 데에 사용되기도 합니다. 본 문헌에서는 죽상동맥경화증을 유도한 마우스 모델에서 aortic root, aortic arch, 그리고 vranchiocephalic artery를 이용하여 동맥경화증의 평가를 위한 방법을 소개해주고 있습니다.  해당 논문을 읽어보시며 유익한 시간 가지시길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까. CND 관리자 입니다. 이번 시간에는 스타틴(statin)계 약물과 핵수용체 활성화의 관계에 대한 논문을 소개드리고자 합니다. 스타틴은 체내 콜레스테롤 합성을 저해하여 고지혈증 치료에 쓰이는 전문 의약품으로 국내외에서 수요가 매우 큰 약물입니다. 간에서 콜레스테롤이 합성되는 과정에 참여하는 HMG-CoA 환원효소 (reductase)를 억제하면서 그 효능을 보입니다. 본 문헌에서는 대표적인 스타틴 약물에서 in vitro 시험을 수행하였고, PXR, FXR, CAR 순서로 활성화한다고 밝혔고, PXR 매개 유전자가 전사 활성 수준에서 높게 나타난다는 사실을 밝혔습니다. 핵 수용체 활성을 통한 약효는 다약제 요법(polypharmacy)에서 잠재적인 의미를 가질 수 있고, drug-drug interaction 의 가능성에 대한 내용 담았습니다.  해당 논문을 읽어보시며 유익한 시간 가지시길 바랍니다. 감사합니다.  

안녕하십니까. 비임상개발센터입니다. 이번에 소개해드릴 논문은 Archives of Toxicology 저널에 개제된 "Differences in P‑glycoprotein activity in human and rodent blood–brain barrier assessed by mechanistic modelling" 입니다. 종간의 생리적 차이에 영향을 미치는 중요한 요인은 혈액뇌 장벽(Blood brain barrier, BBB)에 의한 P-glycoprotein (Pgp)의 활성이 주요한 원인으로 추측되고 있습니다. 이는 약물의 efflux transporter의 BB에서의 발현 정도가 mouse나 rat에 비해 human에서는 낮게 발현되며, 연령에 따라 발현 정도가 증가하는 것으로 보고되어 왔기 때문입니다. 이로 인해 소아에서의 뇌 약물 투과 정도나 동물과 사람에서의 약물 투과 정도를 비교하는 데 많은 어려움이 있었습니다. 따라서 본 논문에서는 혈액뇌 장벽에 대한 PBPK모델링을 통해, 종 특이적인 BBB Pgp 활동의 차이점을 분석하고, 연령 의존적인 접근 방식을 채택하여 소아에서의 접근을 더 유리하게 하고 동물 데이터와 사람 데이터의 비교 분석에 유용하도록 하였습니다. 더 자세한 내용은 첨부파일을 확인해주시기 바랍니다. 감사합니다.  

안녕하십니까, CND 관리자입니다. 이번시간에는 랫드와 마우스에서 시행한 호흡 독성시험에 관한 문헌에 대해 살펴보겠습니다. 본 문헌에서 사용된 시험물질은 Ethyltoluenes로 휘발유 및 상업용 제품에 사용하기 위해 원유 정제 중 분리되며, 환경에 널리 존재하는 물질입니다. 이 물질을 이용하여 설치류 모델에서 전신 흡입노출을 사용하여 태아기 노출 시의 독성을 평가했습니다. 결과적으로 본 시험물질 노출 시 비강 내 후각상피의 위축이 유발되었지만, 마우스와 랫드간의 종간 차이가 있었기에 추가적인 연구가 필요하다고 결론지었습니다. 자세한 내용은 하단에 첨부된 문헌을 참고하시길 바랍니다.

안녕하십니까, 이번 시간에는 오늘 날 급성 흡입독성 시험을 수행하는데 이용되는 동물 모델을 대안할 수 있는 in vitro 시험들을 리뷰하는 논문을 소개하고자 합니다. 비약물 화합물의 risk와 hazard를 평가할 때, 첫 번째 단계는 흡입에 따른 독성을 포함한 급성 독성을 결정하는 것입니다. 흡입은 인간의 주요 노출 경로이며, 호흡 상피는 흡입 물질이 직접 상호작용하는 첫 번째 조직입니다. 규제 목적의 급성 흡입 독성 테스트는 현재 OECD TG403, TG436 및 TG433 테스트 지침에 따라 설치류에서만 수행됩니다. 이러한 테스트는 종에 따라 호흡기 구조 및 기능의 차이로 인해 편향되므로 사람의 흡입 화합물의 잠재적 위험에 대한 결론을 도출하기가 어렵습니다. 따라서 연구 노력은 in vitro 모델 제작에 중점을 두고 인간과 관련된 대체 모델을 개발하는 데 집중되어 왔습니다. 현재까지 동물 흡입 독성 테스트를 위한 독립적 대체물로 규제 기관에서 승인한 체외 모델은 없습니다. 본 논문에서는 급성 흡입 독성에 대한 OECD 가이드라인 지침과 흡입 독성 시험의 예측 가치에 영향을 미치는 종간 차이, 동물 기반 흡입 독성 연구에 대한 대체 접근 방식을 발전시키기 위한 규제 노력에 대해 간략하게 소개합니다. 이후 동물 기반 흡입 독성 연구의 성공적인 대체를 위해 체외 대안을 검증하는 데 있어 현재의 어려움을 극복할 수 있는 단계를 나열하고 있습니다. 더 자세한 내용은 아래 첨부된 문헌을 참고하시길 바랍니다.

안녕하십니까. 비임상개발센터입니다. 이번 시간에는 mRNA 기술 시장의 변화와 전망에 대해서 나눠보고자 합니다. 오늘 소개 드릴 Article은 최근 Nature Reviews Drug Discovery 에 등재된 "Evolution of the market for mRNA technology" 입니다.   최근 mRNA플랫폼의 기업들에 대한 가치가 고평가됨에 따라, 이런 플랫폼이 COVID-19 백신 이외에도 다른 분야에서 잠재성을 갖을 것이라는 기대를 보여주고 있습니다. 현재 개발 중인 mRNA 플랫폼을 기반으로 한 약물들은 1) 예방용 백신, 2) 치료용 백신, 3) 치료용 약물로 분류해 볼 수 있겠습니다. 해당 Article에서는 2021년 7월까지 31개의 mRNA 회사들의 약 180개의 파이프라인을 분석 하여 소개해주고 있습니다. 내용을 정리하면, 저자는 현재까지는 mRNA 플랫폼이 COVID-19 백신에 국한되어 있고, 2021년에는 그 시장이 $50 billion 이상이 될 것으로 보이지만 추후 몇 년간 백신 판매의 감소에 따라 시장의 규모도 줄 것으로 예상합니다. 하지만 추후 2028년부터 치료용 백신 및 치료제로써 다양한 분야에서 경쟁적이고 효과적인 형태로 발전될 가능성이 있는 것으로 보입니다. 해당 저널을 읽어보시며 유익한 시간 보내시길 바랍니다. 감사합니다.    

안녕하십니까. CND 관리자입니다. 이번시간에는 간 독성 테스트를 위해 In vitro에서 이용한 간 유래의 체외 모델 시스템들에 대해 비교한 논문을 소개드릴려고 합니다. 수년간, 화학 물질과 약물의 잠재적인 부작용에 대한 조사를 가능하게 하기 위해 liver tissue slices, isolated microsome, perfused liver, immortalized cell lines, primary hepatocyte 등 간에서 유래된 다양한 체외 모델 시스템이 개발되어 광범위하게 사용되어 왔습니다. 이 중 immortalized cell line과 primary isolated liver cell이 현재 간 독성 테스트를 위해 가장 널리 사용되는 in vitro 모델이며, 간 독성 분야의 최근 발전에는 3차원 조직 구조와 생체 인공 간, 간세포와 다양한 세포 유형의 공동 배양, 줄기 세포 분화가 포함됩니다. 해당 논문에서는 다양한 전통적인 새로운 in vitro 간 모델을 설명하고 각 개별 검사 시스템에 대한 설명들을 제공하고 있습니다. 해당 논문을 읽어보시며 유익한 시간 보내시길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까, CND 관리자입니다. 이번 시간에는 안구의 독성병리에 대해 알아보겠습니다. 황반변성 약물과 같은 안구에 적용하는 약물은 점안제 혹은 유리체 내 투여로 독성 시험을 하게 됩니다. 안구에 미치는 약물의 독성을 정확하게 파악하기 위해서는 안구의 조직병리학적 검사가 필수적이며, 본 문헌에서는 다양한 동물종에서 나타날 수 있는 안구의 조직병리에 대해 소개하고 있습니다. 더 자세한 내용은 아래 첨부된 문헌을 참고하시길 바랍니다.