안녕하십니까, CND 관리자입니다. 이번시간에는 Food and Chemical Toxicology에 개제된 COVID-19 mRNA 백신에 관한 논문을 소개해드리겠습니다. COVID-19과 같은 전 세계적인 팬데믹 상황에서 mRNA 백신의 활용은 전례가 없지만, 실제 COVID-19 감염과는 다른 면역반응을 나타냅니다. 본 문헌에서는 miRNA와 exosome을 활용하여 mRNA 백신과 관련된 면역반응을 분석하였고, 단백질 합성, DNA 손상 및 종양 발생 등에 영향을 미칠 수 있을 것으로 추측했습니다. 자세한 내용은 하단에 첨부드린 문헌을 참고하시길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까. CND관리자 입니다. 이번 시간에는 Zebrafish embryo에서 미토콘드리아 막의 손상 정도를 측정하는 새로운 protocol에 대해 소개하려고 합니다. Zebrafish는 척추동물의 환경 독성 연구의 동물 모델로 급부상하고 있습니다.  Zebrafish는 미국의 National Institutes of Health(NIH)에서 설치류를 대신하여 실험이 가능하다고 인정받고 있습니다. 본 문헌에서는 JC-10 probe를 이용하여 미토콘드리아 막 potential를 측정하는 protocol에 대한 설명과 장점을 소개하고 있습니다. 본 문헌에서의 protocol은 Zebrafish 뿐만 아니라 다른 실험동물에도 적용가능하다고 합니다. 더 자세한 내용은 아래 문헌을 참고해주시기 바랍니다. 오늘도 유익한 시간 되십시오 .

안녕하십니까, CND 관리자입니다. 이번시간에는 비유전독성 발암물질의 기전과 증거의 중요성에 대해 다루고 있는 논문을 소개드리고자 합니다.   대부분의 화학적 발암물질은 직접 또는 생체이물 대사 후에 DNA 손상을 유발하고 '유전독성' 방식으로 작용합니다. 그러나 비유전독성 기전을 통해 암을 유발하는 비유전독성 발암물질은 종양 촉진제, 내분비 조절제, 수용체 매개체, 면역억제제 또는 조직 특이적인 독성 및 염증 반응 유도제로써 작용합니다. 알려진 인간 비유전독성 발암물질의 메커니즘을 더 잘 이해하고 발암 가능성을 평가할 때 증거 가중치 접근의 중요성을 설명하기 위해 해당 논문에서는 (1) 국제암연구기관(IARC)에서 분류한 알려져 있고, 가능성 있는 인간 발암물질 중 비유전독성 발암물질의 비율을 평가하며 (2) 노출 한계(MOE) 평가를 통해 인체 비유전독성 발암 물질의 노출 위험을 추정하고, (3) 검출을 위한 잠재적인 대체 방법에 대해 논의합니다. 이러한 분석을 통해 IARC 그룹 1, 2A 및 2B 발암물질의 12%(45/371)에 인간의 비유전독성 발암물질이 존재하고 그 중 27%(12/45)와 잠재적 위험이 관련되어 있음을 보여주었습니다. 결과적으로 모든 유전독성 화학물질에 대해 유해성 및 위해성 평가를 위해 작용 방식을 조사하는 것이 좋습니다. 또한 음성 유전독성 화합물이 비유전독성 작용으로 추정되는 경우 적절한 위험 조치를 취해야 합니다. 자세한 내용은 하단의 문헌을 참고해주시기 바라며 유익한 시간이 되시길 바랍니다.

안녕하십니까.  CND관리자입니다. 이번 시간에는 MSI(Mass Spectrometry Imaging)에 대해 소개하려고 합니다. MSI는 특정 화학적 라벨 부착이나 복잡한 샘플 전처리 없이 생체조직 슬라이스에서 내인성 또는 외인성 분자를 동시에 검출함으로써 질적, 정량적, 위치정보를 얻을 수 있는 강력한 분자이미징 기술입니다. 본 문헌에서는 MSI의 진척과 약물 독성학 연구에 대한 적용에 대해 리뷰하고 있습니다. MSI를 통해서 독성 약물의 조직 분포, 독성 약물의 표적 장기, 독성 관련 바이오마커, 약물의 메커니즘에 대한 정보를 얻을 수 있습니다. 이 기술은 의약품 독성 기술 분야에서 고유한 장점과 넓은 전망을 가지고 있습니다. 더 자세한 내용은 아래 문헌을 참고해 주시기 바랍니다. 오늘도 유익한 시간 되십시오.

안녕하십니까. CND 관리자입니다. 오늘은 성숙한 수컷 Cynomolgus monkey의 생식기계에서 발견되는 incidental finding에 대해 다룬 paper를 소개하려고 합니다. Cynomolgus를 비롯한 비인간 영장류는 의약품 평가 시 비임상 안전성 시험에 종종 사용되는 종입니다. 하지만 비인간 영장류의 명확한 연령 파악이 어렵고, 그에 따라 생식기계에서 incidental하게 발견되는 소견에 대해 알려진 바는 매우 부족했습니다. 이에 수컷 성숙한 대조군 그룹의 수컷 Cynomolgus에서, 생식기계의 슬라이드를 평가하고 이를 체중, 장기 무게 또는 지리적인 기원 등과 비교해보았습니다. 가장 일반적으로 나타나는 소견은 다음과 같았습니다. 또한 이러한 소견을이 체중 또는 지리적인 기원과 일부 상관관계가 있는 것으로 확인되었습니다. - hypospermatogenesis and tubular dilatation in the testes - inflammatory cell infiltrate, cellular debris, and decreased sperm in the epididymides - inflammatory cell infiltrate and acinar dilatation in the prostate - corpora amylacea and atrophy in the seminal vesicles 소개해 드린 paper와 유익한 시간 되시기를 바랍니다. 감사합니다. 비임상개발센터 드림  

안녕하십니까, CND 관리자입니다. 이번시간에는 Digital Pathology에 대해 알아보겠습니다. 독성병리학 분야는 기존의 아날로그 방식에서 최근 디지털 방식으로 서서히 전환되고 있습니다. 이 중 특히 인공지능(Artificial intelligence, AI)와 기계의 학습(Machine learning, ML)은 빠르게 발전되어 현재까지도 점점 더 많은 조직병리학적 진단 등에 활용되고 있습니다. 본 문헌에서는 현재 발전중인 이러한 디지털 병리학에 대한 간략한 소개와 현재 기술의 문제점 및 극복방법 등에 대해 다루고 있습니다. 자세한 내용은 하단의 문헌을 참고해주시기 바라며 관련 분야에 계신 분들에게 유익한 시간이 되시길 바랍니다.

안녕하십니까, CND 관리자입니다. 이번 시간에는 Archives of Toxicology지에 게재된 "Prediction of human drug-induced liver injury (DILI) in relation to oral doses and blood concentration"에 대해 소개해 드리고자 합니다. 약물 유발 간 손상(DILI)은 동물 모델로 정확하게 예측할 수 없습니다. 또한 현재 사용 가능한 in vitro 방법으로는 간독성 용량을 추정하거나 일일 섭취 허용량(ADI)을 결정할 수 없습니다. 이러한 한계를 극복하기 위해 경구 투여량 및 혈액 농도와 관련하여 인간 DILI의 위험을 예측하는 in vitro/in silico 방법이 확립되었습니다. 이 방법은 테스트 시험물질의 최대 혈중 농도(Cmax)를 알고 있는 경우 DILI 위험을 추정하는 데 사용할 수 있으며, 혈액 농도에 대한 정보가 없는 화합물의 ADI에 대해서도 추정할 수 있습니다. in vitro 시스템을 체계적으로 최적화하기 위해 테스트가 간독성과 간독성을 일으키지 않는 화합물을 얼마나 잘 구별하는지 정량화하는 TSI(독성 분리 지수)와 얼마나 잘 구분하는지 측정하는 독성 추정 지수(TEI)라는 두 가지 새로운 테스트 성능 메트릭이 도입되었습니다. 결론적으로, 제안된 방법은 시험 화합물의 경구 투여량 및 혈액 농도를 간독성 가능성과 연관시킬 수 있습니다. 더 자세한 내용은 문헌을 읽어보시며 유익한 시간 보내시길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까? CND 관리자입니다.  이번 시간에는 Archives of toxicology에 게재된 "The tyrosine kinase inhibitor LPM4870108 impairs learning and memory and induces transcr!ptomic and gene‑specifc DNA methylation changes in rats"에 대해 소개해드리고자 합니다.  Tyrosine kinase inhibitors(TKIs)는 최근 암 치료에 사용되고 있는 물질로, 학습과 기억에 관련된 시냅스가소성과도 연관이 있습니다. 이외에도, 학습과 기억을 처리하는 과정에서 Epigenetic modification가 중요한 역할을 합니다.  본 논문에서는 TKIs가 유도하는 학습과 기억과 관련된 손상과 TKIs가 Epigenetic modification과의 관계를 알아보기 위해 실험하였습니다. 실험은 Tyrosine kinase inhibitors, LPM4870108을 랫트에 28일간 1일 2회 씩 경구투여하여 진행되었습니다. 그 결과, LPM4870108을 경구투여한 랫트에서 학습과 기억 손상이 있었고, 해마회의 유전자 발현에도 영향을 주었습니다. 관련된 더 자세한 내용은 본 논문을 참고해주시기 바랍니다. 오늘도 유익한 시간 되십시오.  

안녕하십니까. CND 관리자 입니다. 이번 시간에는 Toxicological research지에 게재된 "Gene expression analysis of acetaminophen-induced liver toxicity in Rat"에 대해 소개해드리고자 합니다. 간 독성 연구는 유해 물질에 대한 주요 생체 독성 연구 분야이며, 특히 외부에서 유래된 대부분의 독성 물질이 간에서 대사되므로 간 독성에 대한 연구는 매우 중요합니다. 아세트아미노펜은 비스테로이드계 항염증성 물질의 일종으로, 체내에서 cytochrome P450 isoforms에 의해 반응성이 매우 높은 N-acetyl-p-benzoquinoneimine으로 대사됩니다. 치료용의 낮은 아세트아미노펜 농도에서는 GSH와 결합을 통해 대사되어 무해하나 고농도의 아세트아미노펜에 노출될 경우 GSH가 소진되어 NAPQ1가 단백질의 시스테인 잔기에 공유결합함으로써 미토콘드리아의 손상과 ATP 합성의 억제가 일어나 세포가 손상되는 것으로 알려져 있습니다. 본 논문에서는 랫드에 아세트아미노펜을 다양한 농도로 투여한 이후의 병리학적 상태 및 각 단계에서의 유전자 발현 변화를 분석하여 손상기 및 재생기 특이적 유전자를 선별하고, 기존에 보고된 유전자의 발현 양상 외에 단백질 대사나 스트레스에 반응하는 유전자의 변화를 보았습니다. 오늘도 유익한 시간 되시기 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까. CND 관리자입니다. 이번 시간에는 Bi-reporter vaccinia virus에 관련된 문헌을 소개해드리고자 합니다. 본 문헌에서는 기존의 하나의 마커 유전자만을 발현하는 rVV의 한계를 극복하기 위해서  fluorescent (Scarlet or GFP)와 luciferase (Nluc) reporter genes를 모두 안정적으로 발현하는 Bi-reporter vaccinia virus를 생산하여 in vitro와 in vivo에서 평가하였습니다. In vivo에서,  rVV Nluc/Scarlet과 rVV Nluc/GFP가 효과적으로 마우스에 감염되었으며, 이는  in vivo imaging systems (IVIS)으로 쉽게 검출할 수 있었습니다. 본 문헌에서는  Bireporter rVV가 배양세포 바이러스 감염 역학과 동물모델 연구에서 있어서 도움을 줄 수 있다는 내용을 다루고 있습니다. 더 자세한 사항은 첨부파일을 참고하여 주시기 바랍니다.

안녕하십니까 CND 관리자입니다. 이번시간에는 의약품 독성시험에서 종 선택을 할때 참고할 수 있는 논문을 소개드리려고 합니다. 해당논문은 2020년 9월에 Toxicology Research에 발간된 "Justification for species selection for pharmaceutical toxicity studies" 라는 논문입니다. 포유동물 종을 사용한 독성 연구는 일반적으로 새로운 의약품에 대한 임상 개발 및 라이선스 등록에 필요한 안전성 데이터를 제공하기 위해 수행됩니다. 국제적으로는 각각의 신약의 특성을 잘 규명하기 위한 방식으로 동물의 종 및 수(설치류 및/또는 비설치류)에 대한 권장 사항이 규제 지침으로 제시되고 있습니다. 적절한 독성 시험 종의 선택에는 과학적, 윤리적, 실제적 요인을 고려하는 것이 포함되며, 개별 특정 표적 또는 분자 특성 및 이전에 수행된 시험결과에 따라 다양한 측면을 고려하여 선정합니다. 2019년 영국 독성 학회에서 NC3R(National Center for Replace, Refinement and Reduction of Animals in Research) 및 ABPI(Association of British Pharmaceutical Industry) 국제 협력의 결과에 대한 개요를 발표하였습니다. 해당 문헌에서는 규제 요건을 충족하기 위해 가장 적절한 동물 종을 독성 연구에 사용하도록 과학적인 고려 사항에 대해 영국 독성 학회에서 논의되었던 내용을 요약하고 있습니다. 읽어보시며 유익한 시간 보내시길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까. 비임상개발센터입니다. 이번 시간에는 약물의 안전성 평가 시 biomarker로 활용할 수 있는 miRNA에 대해 소개하도록 하겠습니다. microRNA는 다양한 장기에서 약물 또는 병리학적인 기전으로 세포 외로 방출되는 것으로 밝혀진 RNA 분자입니다. 따라서 순환중인 miRNA들은 약물로 인한 조직 손상을 비롯해 많은 질병상태를 진단 가능한 유용한 biomarker로 제안되어 왔습니다. biomarker로서의 miRNA의 가능성은, miRNA가 기존의 독성 바이오마커들과 유사한 결과를 나타내어 이들을 대체하는 것이 가능하며, 또한 진단과 예후 판단에도 유용하다는 것이 밝혀졌기 때문에 주장되어 왔습니다. 하지만 miRNA를 본격적으로 이용하기 위해서 검사의 표준화가 필요하고, 분석이 어렵다는 점에 대한 문제점들의 해결이 필요합니다. 해당 논문에서는 약물의 안정성 평가에서 miRNA를 활용하기 위한 그 가치와 가능성을 분석하고, 분석에 대한 전체적인 접근 방식과 임상적 사용을 위한 표준화 방법에 대해 언급하고 있습니다. 오늘도 유익한 시간 되시기를 바랍니다. 감사합니다.  

안녕하십니까, CND 관리자입니다. 이번시간에는 연골 이형성증, chondrodysplasia에 대해 알아보겠습니다. 본 문헌에서는 선천적인 연골 이형성증에 대한 내용이지만, 독성 시험에서 특정 클래스의 약물에서는 연골 이형성증이 독성으로 나타날 수 있습니다. 본 문헌을 통해서 육안 및 조직병리학적 소견에 대해 숙지할 수 있으며, 연골 이형성증이 의심될 때 적용할 수 있는 면역조직화학염색(IHC)에 대해서도 소개하고 있습니다. 자세한 내용은 하단에 첨부된 문헌을 확인하시길 바라며, 관련 연구를 하시는 분들에게 도움이 되길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까, 이번 시간에는 독성학 연구에서 동력학이 용량 설정을 하는데 어떻게 적용되는지에 대한 내용을 다뤄보려 합니다. 규제 독성학은 환경, 작업장 또는 제품에서 마주치는 화학 물질이 안전하게 사용되기 위해 노력하고 있습니다. 위험과 위해를 방지하지 위한 가장 실용적이고 직접적인 방법은 화학적 독성이 발생하지 않는 선량과 조건을 확인하여 화학적 농도와 노출을 적절히 제한하는 것입니다. 약리학 및 독성학의 현대적 발전은 화학물질의 안전 선량범위를 결정하는 경우가 많다는 것을 밝혀냈습니다. 본 문헌에서는 규제 독성 테스트 전략이 약리학과 독성학에서 가장 중요한 과학적 발전 중 하나로 간주되는 약물동태학과 독성동태학(이하 PK/TK)을 통합하는 것이 중요한 이유를 설명하고 있습니다. 더욱 자세한 내용은 하단에 참고된 문헌을 살펴보시기를 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까, 이번 시간에는 장기화 되고 있는 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)의 증상에 대한 내용을 다뤄보려 합니다. COVID-19감염증은 성인보다 어린이에서 약한 증상을 나타내는데, 그 이유는 명확히 밝혀지지 않았습니다. 이에 본 연구에서는 성인과 어린이에서의 SARS-Cov-2 감염증에 대한 증상 차이를 조사하기 위해 비강, 기관지, 혈액 등에서 검체를 채취하여 분석을 실시하였습니다. 그 결과, 건강한 소아의 기도에서 이미 인터페론 활성화상태인 세포를 관찰할 수 있었고, SARS-Cov-2 감염 시 기도에 위치한 면역세포의 관여가 더 많아짐을 확인하였습니다. 또한, 소아에서의 전신 반응은 naive 림프구의 증가와 NK 세포의 고갈이 특징적인 반면, 성인에서의 전신 반응은 세포독성 T 세포가 상당히 증가하였음을 확인하였습니다. 본 문헌에서는 어린이에서 관찰되는 약한 정도의 증상을 설명하는 몇가지 가설을 제시하고 있는데, 본 연구와 유사한 연구를 진행하고 있는 분들께 유용한 자료가 되기를 바랍니다. 감사합니다.