안녕하십니까. CND 관리자입니다. 오늘은 glioblastoma의 biomarker로써 가능성이 있는 Phosphodiesterase11 A(PDE11A)에 관해 다루고 있는 문헌을 소개하려합니다. glioblastoma는 모든 암으로 인한 사망에서 3~4%를 차지하는 매우 악성도가 높은 뇌종양입니다. PDE11A는 cyclic adenosin monophosphate(cAMP) 및 cyclic guanosine monophosphate(cGMP)을 분해하여 세포 내 signaling의 조절에 주요 역할을 합니다. 하지만 뇌종양에서 PDE11A의 기능은 잘 알려지지 않았습니다. 본 문헌에 나타난 연구에서 PDE11A이 glioblastoma 발달에 연관이 있을 수 있다고 나타났습니다. glioblastoma 세포주 및 glioma 환자에서 PDE11A 발현 증가는 PDE11A의 glioma의 진단 마커 및 치료 타켓으로서의 가능성을 제시하고 있습니다.  자세한 내용은 첨부한 문헌을 참고해주시기 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까? CND관리자입니다. 오늘은 이번달 Archives of Toxicology에 게재된 <The potential of remdesivir to affect function, metabolism and proliferation of cardiac and kidney cells in vitro>라는 논문을 소개해드립니다. Remdesivir는 2013-2016년 에볼라 유행 당시 개발된 항바이러스제로, 코로나19에도 항바이러스제로써 첫 승인을 받은 약물입니다. 본 연구에서는 Remdesivir의 심장독성 및 신장독성을 더욱 면밀히 평가하기 위하여 H9c2 rat cardiomyoblasts, neonatal mouse cardiomyocytes (NMCM), rat NRK-52E and human RPTEC/TERT1 cells를 이용한 in vitiro 독성평가를 진행하였으며, 그 결과 심근세포 및 신장세포에서 미토콘드리아 독성(mitotoxicity)을 가짐을 밝혀냈습니다. 자세한 내용은 아래 첨부된 논문을 살펴주시기 바랍니다. 감사합니다. 

안녕하십니까. CND 관리자 입니다. 오늘은 급성 심방확장 랫드 모델을 이용한 부정맥 연구를 다루는 문헌을 소개하려합니다. 심방세동(AF)은 뇌졸중과 심부전의 위험 증가와 관련된 가장 흔한 심장 부정맥입니다. 급성 심방세동은 갑작스러운 심방 혈류역학적 부하 증가에 반응하여 일어나며, 이는심방 확장으로 이어집니다. 심방확장 랫드모델을 이용하여 부정맥 감수성, 활동전위 지속시간 및 전도 속도등을 측정한 결과, 전도속도의 감소는 부정맥을 촉진하기에는 충분하지 않은 것으로 나타났습니다. 자세한 내용은 첨부파일을 살펴주시길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까. CND 관리자입니다. 이번 시간에는 장기 western diet 섭취에 따른 마우스에서의 영향에 대해 다루고 있는 문헌(natureresearch지 개제)을 소개해드리고자 합니다. 과도한 지방과 자당이 포함된 식단(서구식, WD)을 장기간 섭취하면 남성과 여성 모두에서 비만 및 대사 증후군의 위험이 높아집니다. 그러나 비알코올성 지방간 질환과 같은 대사 증후군의 합병증의 유병률을 고려할 때 명백한 대사의 성 이형성이 존재합니다. 본 논문에서는 5, 10, 15개월에 수컷 및 암컷 생쥐의 대사체와 장내 미생물총에 대한 WD의 영향을 설명하여 삶의 다양한 단계에서 식이요법으로 인한 역동적이고 포괄적인 변화를 포착하는 것을 목표로 하고 있습니다. 여기에서 우리는 장내 미생물군집과 건강에 대한 식단의 영향을 평가할 때 고려해야 하는 연령과 성별의 중요한 고려 사항이 있음을 보여줍니다. 더 자세한 내용은 첨부파일의 논문을 확인해주시기 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까, CND 관리자입니다. 이번시간에는 Toxicology and Applied Pharmacology에 게재된 문헌에 대해 소개하겠습니다. Paclitaxel은 강력한 항암 알칼로이드이지만, 주요 부작용으로 무감각, 열 통각과민 등의 말초 신경병증을 갖습니다. 본 문헌에서는 신경병증의 완화를 위해 Trimetazidine을 사용했을 때, 신경 손상 후 내인성으로 과발현되는 neuronal progranulin (PGRN)과 세포 외 신호조절 키나아제 (Extracellular signal-regulated kinase, ERK1/2) 사이 상호작용에 대해 연구했습니다. 그 결과로, paclitaxel에 의해 유도된 말초 신경병증에 대한 trimetazidine의 강력한 항통각수용 활성을 발견했으며, trimetazidine을 투여했을 때 paclitaxel과 관련된 독성 작용을 약화시키고, ERK1/2 신호전달을 통한 PGRN 및 Notch1 수용체의 상향 조절에 기인한다는 것을 밝혀냈습니다. 더 자세한 내용은 하단에 첨부된 문헌을 참고하시길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까. CND 관리자입니다.  이번시간에는 올해 Archives of Toxicology에 게재된 “Perspectives of future lung toxicology studies using human pluripotent stem cells”이라는 제목의 리뷰논문을 소개해드리려고 합니다.  호흡기는 다이나믹하고 복잡한 구조로 이루어져 있어 아직까지 폐독성연구를 위한 in vitro 플랫폼이 부족한 현실입니다. 이번 리뷰에서 중점적으로 소개하고 있는 human PSC-derived lung epithelial organoid 배양은 호흡기 환경을 모방하도록 다양한 lineage로의 세포 분화가 가능할 뿐만 아니라, 기존 in vitro 시험법보다 정확한 약물 독성 및 유효성 평가를 할 수 있다는 장점이 있어 최근 코로나바이러스 연구에도 활용되고 있습니다. 현재 활발히 연구되고 있는 CRISPR 유전자편집기술과 Single-cell RNA seq과 같은 omics 분석을 접목한다면 대량신속처리(high-throughput) 평가가 가능할 것으로 기대됩니다. 그림은 인체 폐유래의 세포를 배양하여 질병 모델링 및 약물 스크리닝에 이용하는 과정을 나타낸 모식도입니다.  자세한 내용은 아래 논문을 참조해주시길 바랍니다. 

안녕하십니까. CND 관리자입니다. 이번 시간에서는 면역 관문 억제제의 치료효과에 대한 종양 면역의 영향에 관한 논문에 대해 소개해드리겠습니다. 종양 면역 미세 환경(TIME)은 면역 관문 억제제(ICI) 치료에 대한 민감도의 중요한 결정 요인입니다 본 문헌은 TIME의 복잡성과 다양성과 ICI 치료 효과에 대한 TIME의 영향을 다루는 포괄적인 분석을 보여주고 있습니다. 자세한 내용은 하단에 첨부드린 문헌을 참고하시기 바랍니다. 감사합니다.  

안녕하십니까. CND 관리자 입니다. 오늘은 ESTP(European Society of Toxicologic Pathology)에서 설치류 간 비대의 발암성 측면에 대해 다룬 내용을 담은 문헌에 대해 소개해드리고자 합니다. 전임상 독성 연구에서, 실험동물에 간 효소 유도제가 노출되면 간 중량 증가, 간세포 비대, 간 세포 증식이 관찰되며, 장기간연구에서는 간암이 발생하는 경우가 많습니다. 이에 대해 지난 10여년간 연구한 결과, 핵 호르몬 수용체인 CAR, PXR 혹은 PPARa의 활성화를 포함하는 메커니즘을 통해 유도될 수 있다는 점이 밝혀졌습니다. 이는 핵 호르몬 수용체와 관련된 어떤 유전자를 조작한 마우스를 이용하여 밝혀내었고, 이러한 기전이 종에 따라 다르다는 것이 밝혀지는 등, 사람과 관련이 없을 가능성이 높다는 점도 제기되었습니다. 그러나 약물 및 화학적으로 유발된 간 비대는 수년동안 간 독성, 발암성 측면에서 유해하다는 논쟁의 여지가 있어 유럽 독성 병리학 학회(ESTP)에서 전문가 그룹을 소집하여 이와 관련된 논의를 진행하였습니다. 결론적으로, 간 독성을 나타내는 조직학적 혹은 임상병리학적 변화가 없는 간비대의 경우 적응성 및 비이상적 반응으로 간주되며, 이러한 결론은 weight of evidence 접근 방식을 통해 도달되어야 합니다. 더 자세한 사항은 첨부파일을 확인해주시기 바랍니다. 감사합니다.   

안녕하십니까. CND 관리자입니다. 이번 시간에는 LNA-Containing Antisense Oligonucleotides을 이용한 랫드 독성시험에 대해 다루어보도록 하겠습니다. Antisense oligonucleotides (ASOs)는 치료적인 효과를 지니도록 변형된 핵산이며, 이미 일부가 승인되어 판매중입니다. 해당 paper에서는 3 tool locked nucleic acid (LNA)를 보유한 ASO의 독성 메커니즘 분석을 위해 랫드를 이용한 독성시험을 실시하였습니다. 주요 parameter로 in-life monitoring, clinical 및 anatomic pathology를 확인하였습니다. 또한 간과 신장에서의 exposure assessment 와 metabolite identification을liquid chromatography와 tandem mass spectrometry를 통해 분석하였습니다. 분석 결과, 간 (apoptosis 및 necrosis)와 신장 (necrosis)의 병변이 발생하였습니다. 독성이 가장 강하게 나타나는 경우는 대사물의 양이 많고 조직에 적게 축적되는 것으로 확인되었습니다. 또한 세포 사망 패턴을 분석하고 ASO의 조직 축적에 대한 분석을 실시하였고, ASO의 면역 자극적인 특징이 서열에 의한 것이 일차적이고 세포 괴사에 의해 이차적으로 발생한다는 것을 주장하였습니다. 오늘도 유익한 시간 되시기를 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까, CND 관리자입니다. 이번시간에는 Food and Chemical Toxicology에 개제된 COVID-19 mRNA 백신에 관한 논문을 소개해드리겠습니다. COVID-19과 같은 전 세계적인 팬데믹 상황에서 mRNA 백신의 활용은 전례가 없지만, 실제 COVID-19 감염과는 다른 면역반응을 나타냅니다. 본 문헌에서는 miRNA와 exosome을 활용하여 mRNA 백신과 관련된 면역반응을 분석하였고, 단백질 합성, DNA 손상 및 종양 발생 등에 영향을 미칠 수 있을 것으로 추측했습니다. 자세한 내용은 하단에 첨부드린 문헌을 참고하시길 바랍니다. 감사합니다.

안녕하십니까. CND관리자 입니다. 이번 시간에는 Zebrafish embryo에서 미토콘드리아 막의 손상 정도를 측정하는 새로운 protocol에 대해 소개하려고 합니다. Zebrafish는 척추동물의 환경 독성 연구의 동물 모델로 급부상하고 있습니다.  Zebrafish는 미국의 National Institutes of Health(NIH)에서 설치류를 대신하여 실험이 가능하다고 인정받고 있습니다. 본 문헌에서는 JC-10 probe를 이용하여 미토콘드리아 막 potential를 측정하는 protocol에 대한 설명과 장점을 소개하고 있습니다. 본 문헌에서의 protocol은 Zebrafish 뿐만 아니라 다른 실험동물에도 적용가능하다고 합니다. 더 자세한 내용은 아래 문헌을 참고해주시기 바랍니다. 오늘도 유익한 시간 되십시오 .

안녕하십니까, CND 관리자입니다. 이번시간에는 비유전독성 발암물질의 기전과 증거의 중요성에 대해 다루고 있는 논문을 소개드리고자 합니다.   대부분의 화학적 발암물질은 직접 또는 생체이물 대사 후에 DNA 손상을 유발하고 '유전독성' 방식으로 작용합니다. 그러나 비유전독성 기전을 통해 암을 유발하는 비유전독성 발암물질은 종양 촉진제, 내분비 조절제, 수용체 매개체, 면역억제제 또는 조직 특이적인 독성 및 염증 반응 유도제로써 작용합니다. 알려진 인간 비유전독성 발암물질의 메커니즘을 더 잘 이해하고 발암 가능성을 평가할 때 증거 가중치 접근의 중요성을 설명하기 위해 해당 논문에서는 (1) 국제암연구기관(IARC)에서 분류한 알려져 있고, 가능성 있는 인간 발암물질 중 비유전독성 발암물질의 비율을 평가하며 (2) 노출 한계(MOE) 평가를 통해 인체 비유전독성 발암 물질의 노출 위험을 추정하고, (3) 검출을 위한 잠재적인 대체 방법에 대해 논의합니다. 이러한 분석을 통해 IARC 그룹 1, 2A 및 2B 발암물질의 12%(45/371)에 인간의 비유전독성 발암물질이 존재하고 그 중 27%(12/45)와 잠재적 위험이 관련되어 있음을 보여주었습니다. 결과적으로 모든 유전독성 화학물질에 대해 유해성 및 위해성 평가를 위해 작용 방식을 조사하는 것이 좋습니다. 또한 음성 유전독성 화합물이 비유전독성 작용으로 추정되는 경우 적절한 위험 조치를 취해야 합니다. 자세한 내용은 하단의 문헌을 참고해주시기 바라며 유익한 시간이 되시길 바랍니다.

안녕하십니까.  CND관리자입니다. 이번 시간에는 MSI(Mass Spectrometry Imaging)에 대해 소개하려고 합니다. MSI는 특정 화학적 라벨 부착이나 복잡한 샘플 전처리 없이 생체조직 슬라이스에서 내인성 또는 외인성 분자를 동시에 검출함으로써 질적, 정량적, 위치정보를 얻을 수 있는 강력한 분자이미징 기술입니다. 본 문헌에서는 MSI의 진척과 약물 독성학 연구에 대한 적용에 대해 리뷰하고 있습니다. MSI를 통해서 독성 약물의 조직 분포, 독성 약물의 표적 장기, 독성 관련 바이오마커, 약물의 메커니즘에 대한 정보를 얻을 수 있습니다. 이 기술은 의약품 독성 기술 분야에서 고유한 장점과 넓은 전망을 가지고 있습니다. 더 자세한 내용은 아래 문헌을 참고해 주시기 바랍니다. 오늘도 유익한 시간 되십시오.

안녕하십니까, CND 관리자입니다. 이번시간에는 Digital Pathology에 대해 알아보겠습니다. 독성병리학 분야는 기존의 아날로그 방식에서 최근 디지털 방식으로 서서히 전환되고 있습니다. 이 중 특히 인공지능(Artificial intelligence, AI)와 기계의 학습(Machine learning, ML)은 빠르게 발전되어 현재까지도 점점 더 많은 조직병리학적 진단 등에 활용되고 있습니다. 본 문헌에서는 현재 발전중인 이러한 디지털 병리학에 대한 간략한 소개와 현재 기술의 문제점 및 극복방법 등에 대해 다루고 있습니다. 자세한 내용은 하단의 문헌을 참고해주시기 바라며 관련 분야에 계신 분들에게 유익한 시간이 되시길 바랍니다.

안녕하십니까, CND 관리자입니다. 이번 시간에는 Archives of Toxicology지에 게재된 "Prediction of human drug-induced liver injury (DILI) in relation to oral doses and blood concentration"에 대해 소개해 드리고자 합니다. 약물 유발 간 손상(DILI)은 동물 모델로 정확하게 예측할 수 없습니다. 또한 현재 사용 가능한 in vitro 방법으로는 간독성 용량을 추정하거나 일일 섭취 허용량(ADI)을 결정할 수 없습니다. 이러한 한계를 극복하기 위해 경구 투여량 및 혈액 농도와 관련하여 인간 DILI의 위험을 예측하는 in vitro/in silico 방법이 확립되었습니다. 이 방법은 테스트 시험물질의 최대 혈중 농도(Cmax)를 알고 있는 경우 DILI 위험을 추정하는 데 사용할 수 있으며, 혈액 농도에 대한 정보가 없는 화합물의 ADI에 대해서도 추정할 수 있습니다. in vitro 시스템을 체계적으로 최적화하기 위해 테스트가 간독성과 간독성을 일으키지 않는 화합물을 얼마나 잘 구별하는지 정량화하는 TSI(독성 분리 지수)와 얼마나 잘 구분하는지 측정하는 독성 추정 지수(TEI)라는 두 가지 새로운 테스트 성능 메트릭이 도입되었습니다. 결론적으로, 제안된 방법은 시험 화합물의 경구 투여량 및 혈액 농도를 간독성 가능성과 연관시킬 수 있습니다. 더 자세한 내용은 문헌을 읽어보시며 유익한 시간 보내시길 바랍니다. 감사합니다.